惶逃回行省驻地龙兴，行省又派普颜不花前往江州救援，当时江州正在酣战，江州总管李黼死守江州，力战而死。当普颜不花率军到达石头渡口时，遇上徐寿辉的天完军，两军交锋，尽管普颜不花奋力作战，但元军仍不堪一击，普颜不花只得收拾残余队伍回到龙兴，道童听到普颜不花兵败、江州城陷的消息后大为恐慌，以为龙兴难守，连忙怀揣行省大印逃走。
普颜不花，料定徐寿辉在攻占江州后必定围攻省城龙兴，于是他挑起守城重担，与章伯颜共同商讨守城大计。不久，逃到百姓家躲藏的道童回来，普颜不花与道童、章伯颜商议分门把守迎敌。徐寿辉的天完军包围了龙兴，普颜不花建议在城中各处设置厢官、巷长，昼夜坚守，有功者必给重赏，无功者也不加罪，一时军民振奋。
普颜不花等在省城坚守两个月，一直未能找出良计突破天完军的包围。一天深夜，正当天完军熟睡之机，突然军营外鼓声大震，接着闯进数千名面涂青色、头扎黄布、身着黄衣的“怪人”，天完军在朦胧中以为是神兵来到，来不及抵挡，纷纷败退，原来这是普颜不花与章伯颜的解围之计，趁夜偷袭天完军的大营，元军能守住龙兴，普颜不花之功最多。
元顺帝下诏令普颜不花与治书侍御史李国凤一同经略江南，这时江南的红巾军声势浩大，朱元璋的军队已攻占集庆，并建立了政权，势力推进到浙东、皖南地区，徐寿辉的天完军实权掌握在陈友谅的手中，已攻占龙兴、安庆等地，在江南一带势力最强。
普颜不花与李国凤兵分两路，普颜不花进入福建，行至建宁时，陈友谅派部将邓克明围攻建宁，普颜不花立即做好迎战准备，但平章政事阿鲁温沙见围兵众多，趁夜深人静之时逃跑。与普颜不花一同镇守江南的李国凤当时正分镇延平，普颜不花得知延平也被围困时，便派人送信给李国风，要他坚守城池，牵制天完军。但李国凤在危急关头未作努力抵抗，天完军攻陷了延平，李国凤兵败逃走，这样建宁已变成一座孤城。
普颜不花得李国凤逃跑的消息后，愤慨地对守城将士道：“我奉命来此地，怎能逃走？堂堂朝廷命官岂能贪生怕死？我誓与此城共存亡！”于是命将士再加筑各城门，分兵把守，并不时激励元兵，亲自指挥战斗，前后共战64天，最后击退了邓克明的围兵。
普颜不花被召回北方，授以山东宣慰使，再转为知枢密院事，总管山东行省军政事务，守卫益都。普颜不花本是进士出身，通晓儒理，但在天下纷乱的局势下，普颜不花受命统兵，是时代造就了