夏言得宠，夏言也记恨张璁提拔彭泽而不提拔自己，二人从此有了嫌隙。夏言上书弹劾张璁及吏部尚书方献夫，世宗从中调解，但夏言与张璁、方献夫、霍韬的矛盾依然存在。夏言升任少詹事兼翰林学士，掌管院事，仍为世宗讲解经史，眉清目秀，胡须修美，口齿洪亮，不说方言，每次讲课，世宗都想要重用他。于是，张璁更加忌恨夏言，行人司司正薛侃上书，称“世宗无子，应该立宗室子弟为皇储，以备不测”。世宗大怒，命法司追究幕后主使，张璁趁机联合彭泽、汪鋐诬陷夏言是主谋。由于薛侃、夏言都否认这种说法，世宗下令廷讯，真相水落石出后，世宗罢免了张璁，释放了夏言。
夏言升任礼部左侍郎，仍旧掌管翰林院事务，他接替李时任礼部尚书，从谏官开始，不到一年就做到了六卿之一的尚书，是史无前例的。夏言既凭借聪颖过人得到圣眷，又能礼贤下士来获得朝臣的支持，联合他们一起对抗张璁。御史喻希礼、石金为大礼议中的罪臣说情，世宗大怒，想要惩治他们，夏言为二人求情，他的举动虽然没有打动世宗，却为自己博得了赞誉。夏言做礼部尚书时，帮助世宗制定礼乐，内阁大臣李时、翟銮几乎没有参与。此外，夏言能够迅速撰写奏章或应诏创作青词，常常唱和世宗的诗作，且善于迎合世宗在政事上的观点，因此很受宠信。世宗赐给他一枚银章，作为密封上书的凭据，并称赞他“学问博大，才识优裕”，给予他丰厚的赏赐。
当时，张璁、方献夫相继成为内阁首辅，都忌惮夏言。不久，二人致仕，而霍韬仍在与夏言争斗，应天府尹刘淑相被人陷害下狱，刘淑相因自己和夏言的亲戚费完不睦，怀疑是夏言在陷害他，便上书控诉夏言。而夏言则怀疑是霍韬在暗中主使这件事，夏言、霍韬相互指责，最后霍韬被降俸一级。夏言由此更加傲慢，请旨将与自己不和的郎中张元孝、李遂都贬官。皇子朱载壡出生时，世宗厚赏了夏言，先后加封他为太子太保、少傅和太子太傅，兼任武英殿大学士，入内阁参与机务。
夏言随世宗拜谒皇陵，归途中他的厨中起火，火势蔓延到武定侯郭勋、李时的帐篷，夏言没有独自揽下罪责，因而被世宗责备。当时，夏言总揽朝政大权，首辅李时、阁臣顾鼎臣都不敢和他相争，李时逝世，夏言接替其为内阁首辅。夏言因进献祭祀皇天上帝的册表，晋封为少师、特进光禄大夫、上柱国，明代以来，不曾有加拜上柱国的大臣，这个名号是夏言自拟的。
郭勋得到世宗宠信，偕同严嵩和夏言争宠，夏言与严嵩随从世宗到承天南巡。世宗拜