官右都御史，仍受命总督河道。在第四次治河期间，潘季驯建树甚微，他原计划再行恢复黄河的另一段河道，但因缺乏资金而未能实现。潘季驯先后两次控制了徐州周边的黄河险情，但洪水还是接踵而来，决堤的洪水漫入明祖陵附近大殿，潘季驯再次遭弹劾。由于身体衰弱，他向朝廷辞休，神宗无挽留之意，准其所请，潘季驯致仕，正式结束了近半个世纪的仕宦生涯，后患风瘫，潘季驯逝世，享年七十五岁，明光宗下诏重行葬礼，予祭四坛。
潘季驯，在长期的治河实践中，总结并提出了“筑堤束水，以水攻沙”的治黄方略和“蓄清刷浑”以保漕运的治运方略，发明“束水冲沙法”。其治黄通运的方略和“筑近堤以束河流，筑遥堤以防溃决”的治河工程思路及其相应的堤防体系和严格的修守制度，成为其后直至清末治河的主导思想，为中国古代的治河事业做出了重大贡献。