，给崇祯帝的印象是异才可用。不久后，杨鹤去世于袁州，杨嗣昌回家丁忧，一年后又遭继母丁氏之丧。
关外满清入塞大掠，兵部尚书张凤翼畏罪自杀，崇祯帝决定起复杨嗣昌，遂下旨夺情，命杨嗣昌接任兵部尚书。杨嗣昌三疏请辞，崇祯帝不许，抵京赴任，觐见崇祯帝，开始活跃于政治舞台的中心。
杨嗣昌出任兵部尚书时，明王朝已陷入内忧外患的泥潭中，清军多次入塞，威胁明朝京师安全，高迎祥、张献忠、李自成等几十万起义军在中原流动作战，更是明朝腹心之患。陕西巡抚孙传庭在黑水峪大破起义军，生擒高迎祥，局面有所好转，杨嗣昌在守制时关心时局，因此在出任兵部尚书后就已对明朝的未来有了详细的规划，加上他熟悉典章故事，工于笔札，富有辩才，每次皇帝召见时，都能思如泉涌，侃侃而谈，与前任兵部尚书的呆滞木讷之状迥然不同，因此崇祯帝每次召见他的时间都远远超过规定时间，对他几乎言听计从，甚至惊叹：“用卿恨晚！”
杨嗣昌对明朝未来的规划可归纳为三点：一、攘外必先安内；二，足食然后足兵；三、保民方能荡寇。其对策主要集中于前两点。对于第一点，他认为天下大势好比人的身体，京师是头脑，宣、蓟诸镇是肩臂，黄河以南、大江以北的中原之地是腹心。如今形势是烽火出现于肩臂之外，乘之甚急；流寇祸乱于腹心之内，中之甚深。外患固然不可图缓，内忧更不能忽视，因为它流毒于腹心，如果听任“腹心流毒，脏腑溃痈，精血日就枯干”，徒有肩臂又有何用呢？所以他主张先与清朝和谈，稳住京师附近的局势，专心致志、一鼓作气的剿灭农民军。对于第二点，他建议增兵12万，并增加饷银280万两，采取均输、溢地、寄监学生事例、驿递四个途径。于是崇祯帝在他的建议下先后向民众加派剿饷和练饷。
杨嗣昌所提的三点纲领，都是为了实现他“四正六隅、十面张网”的围剿计划来服务的，这一计划的执行依靠的是总督洪承畴和总理王家桢的配合，洪承畴已在围剿农民军的过程中颇建功勋，但王家桢被杨嗣昌认为是个庸才，不堪此任，于是杨嗣昌经密友礼部侍郎姚明恭的介绍，向崇祯帝推荐了两广总督熊文灿接替六省总理。
各省督抚在杨嗣昌的指挥下，围剿农民军有了很大进展，湖广农民起义军领袖刘国能、张献忠先后受熊文灿招抚，杨嗣昌鉴于其父招抚失败的教训，提出反对意见，并主张刘、张等“杀贼自效”才可信任，崇祯帝和熊文灿急于招安，杨嗣昌只好顺从皇帝意见，相信了农民军的