反秦的道理，于是就发动吴中之兵起事。项梁派人去接收吴中郡下属各县，共得精兵八千人，又部署郡中豪杰，派他们分别做校尉、侯、司马。于是项梁做了会稽郡守，项羽为裨将，去巡行占领下属各县。后项梁率部众八千人渡江西进，期间曾派项羽进攻襄城，项羽打了襄城很久才攻克，于是坑杀全城，返回向项梁报告。
陈胜被杀，项梁召集部下议事，居巢人范增前来告诉项梁，如果不立楚国后人而自立，一定不会长久。于是，项梁听取范增的意见，在民间找到楚怀王之孙熊心，仍立为楚怀王，项梁自号武信君。项梁统军在东阿大破秦军，另遣项羽、刘邦攻打城阳并屠城，并向西击破秦军于濮阳东，秦军被迫退入濮阳城内，项羽、刘邦又率军攻打定陶，但没有攻克，转而向西略地至雍丘，大破秦军，斩杀秦将李由，接着攻打外黄，亦未能攻克。
当时，项梁连破秦军，非常骄傲，而此时秦派了大量的援军支援章邯，章邯在得到援军后突袭项梁，项梁兵败被杀。项羽和刘邦放弃外黄，攻打陈留，也没有攻下。考虑到项梁兵败之后，士卒害怕，士气低落，于是决议退军，项羽引军驻扎彭城西，刘邦驻军于砀。
章邯杀败项梁后，认为楚兵不足为虑，于是引军北渡黄河，大破赵国。赵王以陈余为将，张耳为相，败走巨鹿，章邯率领王离、涉间共四十万围攻巨鹿。楚怀王听闻项梁战死，非常害怕，从盱眙赶到彭城，收编项羽、吕臣的军队由自己统领，并任命吕臣为司徒，吕臣的父亲吕青为令尹，封刘邦为砀郡长、武安侯，仍旧统领砀郡的军队。
楚怀王以宋义为上将军，封项羽为鲁公，为次将，范增为末将，以宋义为主帅率兵五万前往救赵。宋义军行至安阳，逗留四十六日，不再进军，项羽向宋义建议说：“秦军围赵于巨鹿，我们快速引兵渡河，和赵兵内外夹攻，必然可以击破秦军。”但宋义不肯发兵，还在军中饮酒作乐。时天气寒冷，又下大雨，士卒又冷又饿，项羽见此状况，于早晨去见宋义，将其斩杀。项羽提着宋义的头告诉将士：“宋义想要和齐联合谋反，楚怀王暗令我将其杀死。”诸将因为畏惧而屈服，不敢抗拒，于是推项羽暂为上将军，桓楚将此事报告给楚怀王，楚怀王就任命项羽为上将军。
项羽杀了宋义之后，威震楚国，名闻诸侯，于是派遣当阳君英布、蒲将军率领两万士卒渡河，多次进攻章邯给王离军输送粮食的甬道，但收获不大，赵将陈余派人请项羽再次发兵。项羽率领全部兵马渡河，与秦军大战九次，章邯破走，项羽率军继续北上进攻