过了一段时间，东胡以为冒顿怕他，就派使者对冒顿说，想要单于的一个阏氏，冒顿又询问左右之臣，左右大臣皆发怒说：“东胡没有道理，竟然想要阏氏，请出兵攻打他。”冒顿说：“怎可同人家为领国却吝惜一个女人呢？”于是，就把自己喜爱的阏氏送给了东胡。
东胡王愈来愈骄傲，向西进犯侵扰，东胡与匈奴之间有一块空地，没人居住，这地方有一千多里，双方都在这空地的两边修起哨所，东胡派使者对冒顿说：“匈奴同我们交界的哨所以外的空地，你们匈奴不能去，我们想占有它。”冒顿征求群臣意见，群臣中有人说：“这是被丢弃的空地，给他们也可以，不给他们也可以。”于是，冒顿大怒，说：“土地，是国家的根本，怎可给他们！”于是，冒顿杀掉了那些说给东胡空地的人，立即上马，命令国内如有后退者就杀头，率军向东袭击东胡。
东胡最初轻视匈奴，因此没做防备，等到冒顿领兵到来，一开战东胡就大败，东胡王也被消灭，匈奴俘虏掠夺了东胡百姓和牲畜财产。此后，冒顿又乘胜发兵，向西驱逐走月氏，向南吞并楼烦等部落，还收复了被秦国蒙恬夺取的匈奴领地，占领了秦朝北部的部分地区，经过一系列的大征伐，草原各族无不臣服匈奴，至此，冒顿雄踞大漠南北，直接威胁中原。
统一了当代的蒙古草原，建立了强大的匈奴帝国，匈奴疆域十分广阔，疆域最东达到辽河流域，最西到达葱岭，南达秦长城，北抵贝加尔湖一带，这也是匈奴史上最强大的时期，冒顿拥有能拉弓射箭的军队三十余万。后来，冒顿又征服了北方的浑庚、屈射、丁零、鬲昆、薪犁诸国，匈奴的贵族、大臣都心服冒顿，认为冒顿单于是贤能的。
刘邦刚平定中原，把韩王信改派到代地，建都马邑城，韩王信造反叛乱投靠匈奴。匈奴得到了韩王信，率兵向南越过了句注山，攻打太原，直到晋阳城下。
刘邦亲自领兵前去迎击匈奴，冒顿假装失败逃跑，引诱汉军，刘邦弃大军率部分轻骑向北追击匈奴。刘邦到达平城时，汉朝的大军还未全到，冒顿指挥他的四十万精锐骑兵，在白登山把刘邦包围起来。七天之内，汉军内外不能相互救助军粮，匈奴的骑兵，在西方的全是白马，在东方的全是青马，在北方的全是黑马，在南方的全是赤色马，企图将汉军冲散。结果，双方损失很大，一直相持不下，匈奴围困了七天七夜，也没有占领白登。
在陈平的建议下，刘邦派使者秘密地送给阏氏很多礼物，阏氏就对冒顿说：“两方的君王不能相互