人多，沿路各国无法供给粮食，就分为几支队伍，从南北两路挺进。校尉王申生和原大鸿胪壶充国等统领一支千多人的队伍另到郁成，郁成人坚守城堡，不肯把粮食供给他们。王申生的部队距离李广利的大部队二百里，他依仗大军而轻视对方，急攻郁成。郁成人窥探得知王申生的部队少，就在一个早晨用三千人的兵力发起攻击，斩杀了王申生等人，军队大败，只有几个人脱险逃出，跑到李广利那里。
贰师将军命令搜粟都尉上官桀去攻打郁成，郁成投降，郁成王逃走到康居国，上官桀就追到康居国。康居国人听说汉军已经打败大宛，就交出郁成王给上官桀。上官桀派四个骑士把他捆绑看守押送给主将李广利，这四个人互相议论说：“郁成王是汉朝所痛恨的，如果把他活着送去，怕突然发生意外，贻误大事。”想杀，没有人敢先动手。上邹骑士赵弟拔剑斫击，斩了郁成王，上官桀等就赶上了李广利的大部队。
李广利，第二次出兵，汉武帝派遣使者通告乌孙国，要其出兵与汉军合力攻宛。乌孙派遣两千名骑兵前往，徘徊观望，不敢上前。贰师将军的队伍凯旋东归，所经过的那些小国听说大宛已被攻破，都打发自己的子弟跟随汉军去纳献贡物，谒见天子，因而作为人质。军队返回，进入玉门关的有一万多人，军马一千多匹。
这次行军，军队并非缺乏食用，牺牲的也不能算多，而是将吏们贪财，大都不爱护士兵，侵吞军饷，因此死亡很多。天子因为是远涉万里征讨大宛，就不责问他们的过失，便下诏说：“匈奴为害很久了，如今虽远徙漠北，与旁国共谋截击大月氏国使臣，拦杀中郎将江及原雁门太守攘。危须国以西及大宛皆合约杀期门车令、中郎将朝及身毒国使，隔断东西道路。贰师将军广利征讨其罪，战胜大宛。赖天之灵，从溯河山，涉流沙，通西海，山雪不积，士大夫直接穿过，获王首级，珍怪之物都陈列于庭。封李广利为海西侯，食邑八千户。”又封斩杀郁成王的赵弟为新时侯；军正赵始成功最多，为光禄大夫；上官桀敢深入，为少府；李哆有计谋，为上党太守。军官中被封为九卿的有三人，诸侯相、郡守、二千石级官吏的有一百多人，一千石级官吏以下的一千多人。自愿参加者赏封的官爵都超过他们本人的愿望，因犯罪受惩罚而去从军的人免罪但不计功劳，士兵们所得赏赐约值四万钱，攻伐大宛两回，总共经历四年才告结束。
李广利受命领三万骑兵出酒泉，击右贤王于天山，得首虏万余级而还，期间李广利军队被匈奴大军围困，差点无法逃脱，汉军伤亡很大，