最终，在建安二十四年（219年）冬季，吕蒙率领东吴军队，
白衣渡江、斩杀关羽、夺取荆州。“隆中对策”因此而遭受了重大的挫折。
建安二十五年（220年），曹操去世，其子曹丕篡汉自立，
当时蜀中传言称汉献帝刘协为曹丕所害，于是群臣劝已成为汉中王的刘备登基为帝，
刘备开始不答应，诸葛亮就用耿纯游说刘秀登基的故事劝刘备，
刘备同意后，于章武元年四月丙午日（221年5月15日）
在成都武担山登基称帝，国号为“汉”，任诸葛亮为丞相、
录尚书事，假节。同年张飞被害，诸葛亮领司隶校尉一职。
章武元年（221年）七月，刘备为夺回荆州，亲率大军伐吴。
章武二年（222年）闰六月，刘备兵败夷陵（今湖北宜昌）；
八月，刘备撤退至永安。诸葛亮大叹：“可惜法正故去，
否则必能阻止陛下东征之举。”
章武三年（223年）二月，刘备病重，召诸葛亮到永安，
与李严一起托付后事，刘备对诸葛亮说：“你的才能是曹丕的十倍，
必定能够安顿国家，终可成就大事。如果嗣子（刘禅）可以辅助，便辅助他；
如果他没有才干，你可以自行取度。”
诸葛亮涕泣地说：“臣必定竭尽股肱的力量，报效忠贞的节气，直到死为止，”
刘备又要刘禅视诸葛亮为父。延至四月，刘备逝世，刘禅继位，
封诸葛亮为武乡侯，开设官府办公。
建兴二年（224年）诸葛亮领益州牧，任命秦宓为别驾、五梁为功曹、杜微为主簿。
当时政事上的大小事务，刘禅都交给诸葛亮决定。
本来南中地区因刘备逝世而乘机叛乱，诸葛亮因国家刚逝去君主，
先不发兵，而派邓芝及陈震赴东吴修好。
建兴三年（225年）春天，诸葛亮率军南征，临行前刘禅赐诸葛亮金鈇钺一具，
曲盖一个，前后羽葆鼓吹各一部，虎贲六十人。
后诸葛亮深入不毛之地讨伐雍闿、孟获，诸葛亮采取参军马谡的建议，
以攻心为主，先打败雍闿军，再七擒七纵孟获，至秋天平定所有乱事，十二月班师成都。
蜀汉稳定了南中，并获得大量的资源，并且组建了无当飞军这支劲旅。