1919年，辛普伦隧道贯通，允许列车使用南行路线经过米兰、威尼斯以至的里雅斯特，称为辛普伦—东方快车（Simplon Orient Express），并在此后成为重要路线。
接下来一直到30年代，东方快车进入了全盛时期，同时有东方快车、辛普伦—东方快车、及亚尔堡—东方快车同时运作。
其中亚尔堡—东方快车行驶苏黎世、因斯布鲁克至布达佩斯；并设有卧车直通往布加勒斯特及雅典，算是东方快车的南线。
也就在这一时期，列车进行了升级，从过去的柚木车厢升级成为了全钢车厢，并采取了当时最先进的技术以及最时髦的装饰风艺术内饰。
著名的侦探小说家阿加莎克里斯蒂代表作之一，《东方快车谋杀案》上边所描绘的东方快车就指的是这一时期的东方快车。当然也是梁恩他们现在找到的车厢。
因为高速以及现代化的奢华，东方快车尤其受到外交官，艺术家和作家的欢迎。斯内特·海明威，格雷厄姆·格林，阿加莎·克里斯蒂等作家，在他们的著作中让这列列车名垂千古。
不过在接下来二战的混乱中，东方快车再次停运，同时大量的车厢被破坏或者是下落不明，但是在战争结束后，列车又恢复了运营。
1947年，巴黎到伊斯坦布尔的铁路首先恢复了运营，接着在1951年连上了雅典，可惜的是列车不再像站前那样组织有序，保养良好，同时工作人员也没有配齐。
同时冷战的降临也会列车的运营带去了极大的问题，人为制造的各种障碍让这列车的运营速度大大下降，同时统一运营方消失不见令列车的服务质量也肉眼可见的下降。
1962年，开往维也纳和布达佩斯的经典东方快车失去了官方承认的奢华地位，但仍在运行，辛普伦东方快车也只在巴黎和萨勒格布之间运营。
只有一列被称作东方直达车的廉价列车继续从巴黎开向伊斯坦布尔和雅典，无论是服务还是餐饮的质量都远不能和二战之前相比。
1977年5月19日，最后一列东方快车是离巴黎的里昂车站，很多人认为这是这个传奇列车的落幕，但实际上原版东方快车仍然在巴黎，维也纳和布达佩斯之间运行。
1995年以后，这一列车变成了欧洲夜车网络的一部分，但是用更现代化也更平民化的普通卧铺包厢，并在2001年行程缩短到巴黎到维也纳之间，接着目标又变成了法