再次在两淮地区遭受挫折，于是汲取当初蒙古灭金的“借路”故智，命忽必烈、兀良合台攻打大理，试图沿广西、湖南深入南宋内部，实施夹击南宋的“斡腹之谋”。
南宋方面则出动军队攻袭，阻挠蒙古筑城，同时也加强在边境筑城。同时，南宋也根据蒙古对吐蕃、大理的军事行动推测出蒙古可能选择绕路夹攻，于是南宋派李曾伯赴广西整饬军备，并联络播州土司杨文军，翻越雪山在吐蕃境内击败蒙军，尽可能破坏蒙古的“斡腹之谋”。
宝佑三年（1255年）秋，兀良合台率蒙古军自云南攻入四川，与另外两路蒙军会师于合州，意图拔除钓鱼城，但失利并撤退。
宝佑五年（1257年）春，蒙哥正式发动战争。一方面蒙哥以绝对优势兵力攻击四川并围困钓鱼城，成功调动吕文德前来进行主力决战。另一方面，塔察儿率东路军攻击襄樊，久攻不下只能撤退，于是蒙哥改任忽必烈为东路军统帅。
忽必烈选择绕过襄樊，以鄂州为主要攻击目标，并与兀良合台约定会师潭州。李曾伯挫败口温不花，潭州守军坚守月余，守卫鄂州的贾似道更是以数万老弱残兵坚决抵抗，抵挡了蒙军多次进攻，守住了鄂州数月之久。
开庆元年（1259年）夏，蒙军顿兵日久，军中疫病流行，蒙哥也死于军中（一说死于宋军炮石），西路军不得不撤退，忽必烈也只好率东路军撤军。
战后，贾似道以“再造王室”之功升任少傅、右丞相，开启了南宋权臣生涯，也为南宋灭亡埋下了伏笔。
前两次战争对南宋经济、财政破坏极大，为解决财政危机，贾似道进行了一系列改革。从最终效果来看，改革从民间弄来不少钱，暂时解决了财政收入和军粮短缺的问题。然而，贾似道也借改革之机清除异己。此次改革有一项重要措施叫做“打算法”，即对财政支出进行严格审计，并追缴不合法的支出。于是，跟贾似道不和的曹世雄、向士璧、王坚（钓鱼城守将）等宿将都因此遭受重大打击，有的甚至丢了性命。
与此同时，四川制置使俞兴也想利用“打算法”整死与其不和的知泸州兼潼川路安抚副使刘整，刘整投降了蒙古，并献上了主攻襄樊的灭宋策。
咸淳四年（1268年）九月，蒙古军围困襄阳，意图切断宋朝东西联系，拉开了第三次宋蒙战争的序幕。
南宋多次派兵救援襄阳，但由于内耗没有成功。
咸淳六年（1273年）正月，樊城失守，很快，突围无望的吕文焕选择了开城投