死地！”寇深因此与程信产生矛盾。
程信因祖母汪夫人逝世而离职服丧，服丧期满，被起复为四川参政，就职后分巡辖下各地，翻山越岭，询问百姓疾苦。之后受提督兵备的刑部左侍郎罗绮之命，负责督理松潘军储，与罗绮连破‘大姓夷寇’的黑虎、三捷诸寨，斩首三百五十级。朱祁镇复位，程信入朝进贺，当时朱祁镇录用景泰年间为自己进言的官员，而曾请朱祁钰“敦孝友之实以答天心”的程信被特升为太仆卿。
辽东的都指挥夏霖骄恣不法，佥事胡鼎揭发他的四十条罪行，程信将这些罪状条奏朝廷，朱祁镇下诏将夏霖关进诏狱，受朱祁镇宠信的锦衣卫指挥使门达，认为程信不应该代胡鼎上奏，朱祁镇于是责令程信解释此事。当时，寇深正掌管都察院，为报前仇，于是弹劾程信，朱祁镇遂下诏，将程信押送至诏狱，降为南京太仆少卿。
四川戎县山都掌蛮多次叛乱，攻陷合江等九县，朝臣商议派大军进剿，授程信为兵部尚书、提督军务，率领四川、贵州明军前往征讨。襄城伯李瑾充任总兵官，太监刘恒监军。程信等抵达永宁卫，在研究当地形势要害后，决定分道进军，程信与李瑾则“居中节制”，掌控大局。明军各部转战数日，攻克龙背、豹尾等七百五十六寨，斩首一千五百九十余级，生擒三百四十余人，明军攻至大坝山，焚毁寨落一千四百五十七座，共斩首三千零一十七级，生擒九百五十三人。
两次战役后，统计缴得铠甲、牲畜无数，李瑾及程信认为都掌蛮素来号称“难治”，如果不通过“改土归流”的方法，无法达到长治久安的目的。于是，将都掌九姓中不驯化的人迁至泸州卫，并在渡船铺增设营寨，改大坝为太平川长官司，区划都掌蛮的土地，通过设官、建治等举措进行控制。
朱见深得讯降玺书嘉奖慰劳程信等人，程信以功加兼大理寺卿，与兵部尚书白圭一同掌理兵部。此时，言官却弹劾程信报功不实，程信四次上疏请求辞官致仕，朱见深都不准，程信在兵部，意图有所作为，但屡次受阻于白圭，苦闷之下，他多次称病。程信旧病复发，恳辞一切职务，朱见深允准他致仕。晚年还居休宁，优游山水之间。程信患风痰，病情时好时坏。
程信涉猎经史，博学多才，平日著述大多没有留存，经其诸子辑录，存有《容轩稿》、《尹东稿》、《南征录》、《晴洲集》、《康宁窝藁》等若干卷，今已散佚。