，此后改为吏部尚书。
杨一清为政通练、性情宽大，其在吏部尚书任上，恢复此前为刘瑾所陷害的官员，并派遣官员去中原平定盗乱等，此后又加少保、太子太保，荫锦衣百户。此后，因选用尚书靳贵，而进杨一清为少傅、太子太傅。乾清宫灾，诏求直言时，杨一清上书称皇上视朝太迟，享祀太慢，在西内大造寺庙，在禁中留宿边兵，并阐述在京畿内设立皇店的弊病，以及江南织造等扰民事情。之后因病乞归，武宗仍然挽留，大学士杨廷和丁忧时，武宗命其兼武英殿大学士，进入内阁参赞机务。钱宁乱政时，受到杨一清的指责，于是其与江彬等人勾结，派人在武宗面前诋毁杨一清，此后杨一清请求致仕归乡，与焦山寺僧妙福禅师为友。武宗南巡时，曾经抵达杨一清府，与其乐饮两昼夜，杨一清借机劝阻，武宗于是取消江浙等地的巡游。
世宗还是世子的时候，兴献王就曾经对其称，楚地有三杰，分别是刘大夏、李东阳及杨一清，世宗于是记住了他们。他即位后，廷臣纷纷交相举荐杨一清，于是世宗派遣官员赐金币存问，遭到杨一清谢绝后，世宗特予杨一清一子官至中书舍人。世宗诏杨一清以少傅、太子太傅，改任兵部尚书、左都御史，总制陕西三边军务，至此，以尚书身份担任边疆大臣的惯例，从杨一清开始。
世宗在诏书中褒奖赞美，以其与郭子仪相称，杨一清至此第三次为总制，其部下均踊跃兴奋，之后平定亦不剌进犯，并接受土鲁番的求贡。后入朝担任吏部尚书、武英殿大学士，入见后加少师，任兼太子太傅。不久《献皇帝实录》书成后，加太子太师、谨身殿大学士，杨一清以未曾参与纂修而请辞，没有得到世宗批准。王宪奏报战功时，推功于杨一清，于是加为左柱国、华盖殿大学士。此时，费宏已经离去，于是杨一清担任内阁首辅，世宗赐银章二个，分别是“耆德忠正”、“绳愆纠违”，命其可以密封言事。此后，杨一清与张璁论张永此前的功劳，而起用为提督团营，给事中陆粲请增筑边墙，也得到杨一清批准，《明伦大典》书成后，加正一品俸。
议大礼的时候，杨一清还在家中居住，看到张璁的上疏后，对门人乔宇称：“张生的这番议论，使圣人之义复起，这是不能改变的。”又在席间手书劝其早去赴召，以定大议。张璁等人显赫后，颇为引荐杨一清，世宗以其为老臣，恩礼加渥。张璁与桂萼既已攻击赶走费宏，想到杨一清必然会援助自己，而杨一清却坚持召谢迁，于是张璁等人心有怨恨。谢迁还未抵达，张璁已经进入内阁，于是原来商议事情多有变