刘邦称帝，吕雉被封为皇后，儿子刘盈为皇太子，女儿鲁元公主是赵王张敖的王后。吕雉的两位兄长被单独列出授予爵位，正式封侯，确立封国与食邑，吕泽被封为周吕侯、吕释之被封为建成侯。
刘邦攻打韩王信、匈奴联军，在平城之战中被围白登山，七天后脱离险境，匈奴再次进攻代国，刘邦二哥代王刘喜弃国逃走，刘邦改立刘如意为代王。回朝之后，刘邦听取娄敬的建议，打算和匈奴和亲，派遣长公主前往匈奴。吕雉没日没夜地和刘邦哭诉，说：“臣妾只有太子和这一个女儿，怎么还要抛弃她送给匈奴啊！”刘邦最终打消了这个念头，改派家族里的女孩冒充长公主，送去和亲。
韩王信的反叛军入侵赵国东垣，刘邦率军平叛，吕雉的大哥吕泽死于战事。刘邦回师经过赵国，赵王张敖的臣僚贯高、赵午等人密谋行刺刘邦未成，贯高、赵午等行刺刘邦的事情被揭露，包含张敖在内的许多人被捕。
审判期间，吕雉因张敖是鲁元公主丈夫的缘故，多次向刘邦求情，刘邦愤怒地说：“假如张敖占据了天下，难道还缺你女儿这样的女人吗！”不听吕雉的劝告。后来，因贯高死命辩白，才使得张敖免罪。张敖被释放后，因为是鲁元公主的丈夫，被封为宣平侯。因行刺事件而牵连入狱的还有张敖的美人赵姬，她曾被张敖献给刘邦，当时已怀有刘邦的孩子，狱吏上报时，刘邦正在气头上，没有理会赵姬的申诉。赵姬的弟弟赵兼通过审食其请吕雉求情，吕雉嫉妒不肯去，审食其也不尽力争辩。赵姬生下儿子刘长，心中怨恨，就自杀了。官吏抱着刘长送到刘邦面前，刘邦懊悔，命令吕雉抚养刘长，安葬了赵姬。此时赵国王位空置，于是刘邦改封儿子代王刘如意为赵王。
赵相国陈豨在代郡反叛，刘邦率军前往平叛，淮阴侯韩信打算与陈豨里应外合，密谋与家臣矫诏赦免所有刑徒官奴，发动他们袭击吕雉和太子刘盈。韩信在长安的逆谋被告发，吕雉想召韩信入宫，又怕韩信和他的党羽不到位，和萧何合谋，假装让人从刘邦那边回来，宣告陈豨已败亡，召令列侯、群臣来庆贺，骗韩信入宫，最终吕雉命武士捆住韩信，在长乐宫钟室将其斩杀，夷灭三族。
刘邦回到洛阳，听说韩信已死，且喜且怜，问吕雉：“韩信死前有何遗言？”吕雉说：“韩信说后悔不用蒯彻之计。”刘邦问：“是齐国的辩士蒯彻吗？”然后下诏让齐国逮捕蒯彻，蒯彻来到洛阳，刘邦大怒要烹了蒯彻，蒯彻通过辩解而被刘邦释放。
梁王彭越因与梁国太仆有矛盾，被太仆上告谋反，再加