结越紧，也就越加憎恨费宏，钱宁甚至派人日夜在费宏门前窥视，试图找出其不法之举，但数月而不得成果。钱宁还经常在武宗面前构陷费宏，御史余珊弹劾费宏的从弟费寀不应留在翰林，并归罪费宏，对他加以攻击。一天，武宗突然有旨责怪费宏，在这种情况下，费宏只有引咎辞职。
费宏离京后，宸濠的同党派人跟在费宏回老家的船后，船到山东临清一带，派去的亡命之徒放火烧了费宏的船，费宏回到家中，朱宸濠又唆使费宏家乡一些恶棍地痞，先劫掠费宏的家，又防火焚烧，甚至毁坏其祖坟。为了人身安全，费宏携家带口到另外一座城池避难，朱宸濠又出钱资助一帮坏人装成盗贼攻城，绑架了费宏的兄长及弟弟，他的兄长不幸遇害。这些人畏惧国法，索兴公然为盗，巡抚孙公向朝廷请求派兵，才剿灭了这帮乌合之众，维护了地方的安定。
之后，朱宸濠起兵谋反，他忘不了仇人费宏，一起兵就派数十骑去逮费宏，结果被地方官刘清源率领的部队打败。有人劝费宏躲一下，费宏不同意，与费寀打算组织义兵。这时佥都御史王守仁正在赣南，下令调集分驻各地的人马，进攻朱宸濠的老巢南昌。在各府县军队集中时，费宏为他们出谋划策，并派人间道给王守仁送去自己对军事部署的意见，协助平定了宁王之乱。
事后，王守仁想把费宏的功劳上报朝廷，费宏婉言谢绝。御史谢源、伍希濡到王守仁军中记功，了解到这些情况，没有通过王守仁就将费宏、费寀在这次平叛中的功劳上奏朝廷，说：“当初宸濠想扩大护卫的时候，费宏、费寀就态度鲜明地阻止，并且预测到今天的情形，等到宸濠起兵谋反，费宏马上飞书上报，与讨伐的将领共同商定用兵之法。”后来，大臣们纷纷上书，争相请武宗召见起用费宏，当时因武宗正南巡，未及处理。
世宗即位才十天，就降旨起用费宏和费寀，并派赵屿去催促费宏快快回朝。到了京都，敕封少保，仍入阁理事，并赐蟒衣、玉带，同时因平定朱宸濠的功劳，特将费宏返故里船上烧去的东西如数赐给，费寀不久升为南京礼部右侍郎。在“大礼议”事件中，首辅杨廷和同阁臣蒋冕、毛纪合力与世宗争持不下，费宏的看法虽同杨廷和等一致，作为阁臣他也在论疏上署名，可他并不同于杨廷和顽强地坚持己见，使世宗难以接受。世宗看出他们四人的态度有差别，待到杨廷和致仕，便进费宏为吏部尚书，升他为内阁首辅，廷臣由于见费宏在朝而人心安定。
费宏，为人正直和顺，对后辈爱护提携，受到入们的尊敬，世宗也很尊宠