投降，结果刘国能确实效忠明朝，但张献忠却是假招安，最终和李自成一起埋葬了大明江山。而此时的闯将李自成正在洪承畴、孙传庭等的穷追不舍下势力锐减，率刘宗敏、田见秀等十八骑逃亡商洛山中，杨嗣昌所说的“十年不结之局”似乎就要走到尽头。
就在杨嗣昌紧锣密鼓地指挥围剿农民军的同时，亦开始筹划对清议和的事宜，以缓解明朝的外部压力。杨嗣昌上疏重申攘外必先安内的主张，力主对清妥协，集中全力平息“中原群盗”。崇祯帝在中极殿以“剿兵难撤、敌国生心”为主题策试大臣，杨嗣昌在策论中以天象引入话题，接着列举历史上天象示警与异族关系的故事，如东汉时日蚀火星，汉光武帝与南匈奴议和，宋太宗时月蚀荧惑，宋军兴师伐辽而战败。其实他是借此影射他对清议和的主张，正如谈迁所说：“星历之学非嗣昌所谙，而推言之甚详，专为建虏而发，力主封赏。”尽管多数朝臣反对此议，但崇祯帝却非常赏识，加上杨嗣昌无偏无党、勇于任事，崇祯帝对他更加信任，提拔杨嗣昌为礼部尚书兼东阁大学士，入参机务，仍掌兵部事，故人称“杨阁部”。
其实，杨嗣昌已经在秘密启动议和行动，辽东巡抚方一藻派盲人卦师周元忠出使沈阳，试探口风，皇太极对其相当礼遇，并表示：“如有确议，则撤兵东归”。杨嗣昌接到方一藻的报告后，立刻建议崇祯帝允许方一藻及总监太监高起潜便宜从事，办好议和，得到崇祯帝默许。周元忠回到宁远，带回皇太极致高起潜的书信，信中称：“仍言讲款，若不许，夏秋必有举动。”杨嗣昌极力劝说崇祯帝把握时机与清和谈，但崇祯帝只命方一藻、高起潜“细酌”。
杨嗣昌不依不挠，继续上疏批评言官不顾兵部处境，只会空言误国，请求“圣鉴允行”，即明确批准方一藻与高起潜议和。此时，杨嗣昌主导议和已经公开化，引起朝臣激烈非议，掀起弹劾杨嗣昌运动，其中攻讦最力的是少詹事黄道周，他们表面上反对杨嗣昌“夺情入阁”，实际上反对他主导的对清和议，并将杨嗣昌比作猪狗、人枭。崇祯帝召集群臣于平台，让杨嗣昌与黄道周在御前辩论，黄道周大谈纲常伦理，指责夺情起复又擅自议和的杨嗣昌忠孝两亏，杨嗣昌则紧抓黄道周曾为“杖母烝妾”的郑鄤辩护一事，说黄道周自称“不如郑鄤”，就是连禽兽都不如，最后崇祯帝袒护杨嗣昌，贬斥黄道周等弹劾杨嗣昌的官员。
尽管杨嗣昌摆脱弹劾，但崇祯帝碍于群臣反对，未对和谈表示明确支持，方一藻、高起潜与满清的和议遂不了了之，皇太极见此情