薛国观，字家相，号宾廷，陕西西安府韩城县人。授莱州府推官，擢户部给事中，数有建白。崇祯即位后，薛国观奉命巡视北疆，严查将吏克扣兵饷事，后因先前曾附魏忠贤，被南京御史袁耀然弹劾，罢职归里。后任礼部左侍郎兼东阁大学士，入阁辅政，升任礼部尚书，加太子太保、户部尚书，进文渊阁，再加少保、吏部尚书，进武英殿。因受贿被吴昌时弹劾免职，最后赐死。
魏忠贤专权，朝廷官员争相攻击东林党，薛国观所弹劾的御史游士任、操江都御史熊明遇、保定巡抚张凤翔、兵部侍郎萧近高、刑部尚书乔允升，都是东林党人。不久，提升为兵科右给事中，对于边疆事务也有很多奏论，魏忠贤派宦官出镇，他跟同僚一起上疏争论，又提升为刑科都给事中。
魏忠贤的余党想起用王化贞，宽免萧近高，赶走胡嘉栋，薛国观极力反对。奉命祭北镇医无闾，回来后说关内关外部队无故消耗，将官侵吞克扣军饷的弊病，于是推荐大将满桂的才干，皇帝表扬他忠诚正直，命令他指出侵吞克扣军饷的将官的名字，薛国观列上副将王应晖等六人，下诏将他们全部下狱。
陕西盗起，偕同同乡在朝廷做官的人，请求边防快速围剿，并追究原巡抚乔应甲接受贿赂放任盗匪的罪责，剥夺了乔应甲的官籍，没收他的赃款。薛国观先依附魏忠贤，到这时大力惩处魏忠贤的党徒，被南京御史袁耀然弹劾了。薛国观害怕，并且担心牵涉到考核官吏的大典，想方法阻挠他，于是弹劾吏科都给事中沈维炳、兵科给事中许誉卿，说：“二人是东林党的盟主，跟瞿式耜一起掌握官吏的选拔。文华殿召对，陛下讨厌章允儒胡说八道，下旨处分他。许誉卿于是拿着一道奏疏给沈维炳，让同僚刘斯琜邀请微臣签名，微臣拒不答应，这才使得袁耀然弹劾微臣。微臣自立有品德，不加入东林党，于是遭到他们陷害。朝廷只议论东林党，看谁向着它或不向着它，借崔可灼、魏忠贤为题，报复陷害跟他们意见不一致的人。又把持考核京官的权力，而瞿式耜这个被排斥的人，长期居在城外，遥控着官吏考核的大典，满朝廷的人没有一个敢说话的。”最后，诬告袁耀然贿赂刘鸿训谋取御史的职位，皇上虽然责备他扰乱考核大典，但薛国观终究免于检查，然而公众的评论容不下他，不久因归养父亲回家乡。
因御史陈其猷的推荐，起用为兵科都给事中，母亲去世，服完丧礼，起用为礼科都给事中，提升太常少卿，授职礼部左侍郎兼东阁大学士，参与机要事务。薛国观为人阴险尖刻，不学无术，少文采，温体仁因