不满意，几次称病求退，都未获允许。宦官谷大用、魏彬、张雄及其义子钱宁、江彬等人，非常放肆、专横，杨廷和虽然没被他们压服，但也无法对其有所制裁，他自己也只能稍稍“自安于位”。
御史萧淮告发宁王朱宸濠谋反，钱宁等人还包庇他，攻击萧淮挑拨离间，杨廷和请仿效宣宗当年告诫赵王朱高燧的旧例，派遣亲近大臣带前往告诫，并收回其卫队，但使者还没到朱宸濠就已起兵叛乱。朱厚照想率兵亲征，杨廷和等竭力劝阻，朱厚照竟自封官职，化名朱寿，统率京军和各路边防军南下讨，命廷和与大学士毛纪驻京防护。后因为乾清、坤宁两宫工程完毕，朱厚照开恩封赏，拟登用杨廷和一子为锦衣卫副千户，杨廷和推辞。
当时，杨廷和本应起草大将军南征的敕谕，但他不肯起草，朱厚照心里很恼火，等到他推荐南京吏部尚书刘春办理东阁中诰命起草一事时，朱厚照就以杨廷和偏护本乡人为理由，严厉批评他。杨廷和上书谢罪，并请罢免自己，朱厚照不许，少师梁储等请连自己一齐罢免，也未获准。杨廷和正称病不朝，朱厚照就传旨南下。朱厚照南下以后，两次改定元旦，杨廷和把持朝政，很注意镇静、沉稳，为朝野上下所佩服。前后数十次上疏请求朱厚照回京，朱厚照都不理睬，回师后又在通州停下，杨廷和等列举旧例，请朱厚照还京，在宫内殿上接受献俘，然后将朱宸濠等正法，而朱厚照已患病，急令杨廷和等前往通州听命，就在行宫里杀朱宸濠等，然后朱厚照才回到京城。
朱厚照在郊祀时吐血，被马上拉回宫中，一月后病情加重，当时朱厚照无子，司礼监太监魏彬等到内阁说，太医已无能为力，请拿出万两银子从乡村中招募名医。杨廷和心中知道他们的意思，却不答他们的碴，而是含蓄地以伦理等级秩序的问题暗示，魏彬等唯唯听命。朱厚照驾崩，杨廷和引《皇明祖训》“兄终弟及”为据，请立武宗从弟兴献王长子朱厚熜继统，得到皇太后张氏准许，由其拟发遗诏，迎候朱厚熜自兴王府所在地安陆府回京继位。
杨廷和根据遗诏命太监张永、武定侯郭勋、安边伯许泰、尚书王宪挑选各营兵马，分布在皇城的四门、京城的九门及南北要害地带，厂、卫御史安排他们的部下四处巡逻防备；又传达朱厚照遗令，裁汰威武营的各团练部队，周边部队入卫京师的都给以重赏，然后各归本镇；废除皇家商店和军门办事官校，原办事人员全部遣回家乡所在的卫所；哈密、吐鲁番、佛郎机各国进贡使臣都给以奖励，送他们回国，豹房的番僧及少林僧、教坊的乐队、南京