—太监刘瑾。于是，正德皇帝一上台，他继续请辞，他以为这个贪玩的小皇帝，会准许自己的辞职要求，但他的愿望落空了，正德皇帝跟他的父亲一样，坚决不批准，不仅如此，正德皇帝还给李东阳安排去修撰《孝宗实录》，没有办法，李东阳只好再次留下来。
以刘健为首的朝臣与刘瑾斗争了几个回合，刘瑾仗着主子朱厚照的支持，大获全胜，刘健、李东阳、谢迁提出辞仕，刘瑾假传圣旨，让刘、谢回家，留下李东阳。当时刘瑾把持朝政，李东阳独木难支，无力回天，有人画了一幅丑老妪骑牛吹笛的讽刺画，在画中老妪额上题“此李西涯相业”，以此嘲讽李东阳。有人向他报告此事，可他不动声色，自题绝句一首：“杨妃身死马嵬坡，出塞昭君怨恨多，争似阿婆骑牛背，春风一曲太平歌。”
从此，刘瑾专权为所欲为，他对于敢于直谏的大臣一律严办，不是革职，就是关入大狱，还颁布了“奸党榜”，将二十多位正直的大臣列入“奸党”。由于朱厚照在内宫整天寻欢作乐，刘瑾权倾天下，天下人恶之，唯有李东阳能与刘瑾周旋，故为朝野所不满。李东阳有次上朝，见到其门生罗玘，主动上去打招呼，罗玘视而不见，扭头就走，当晚李东阳收到罗玘一封信：“我今后再也不是你的学生，满朝正直的大臣都走了，你留下来还在这里丢人，对你这种人，我实在没空搭理你。”李东阳看完，气得差点吐血。
李东阳依附刘瑾，但刘瑾并没放过李东阳，他听说李东阳编了本《通鉴纂要》，便让人挑毛病，想玩“文字狱”。此书写得甚严密，但仍给刘瑾手下挑出了几个字，正欲罪之，其亲信焦芳赶来求情，原来李东阳暗中行贿了焦芳，这事才不了了之。
李东阳有一个独子名叫兆先，字贞伯，自幼颖敏绝人，有一目数行之资，写文章下笔立就，文名甚高，时称过父。可是李兆先游侠无度，天天寻花问柳，因此致病。有一天，李东阳经过儿子书馆，在桌上用纸写道：“今日柳陌，明日花街。焚膏继晷，秀才秀才”意在规劝儿子。李兆先回到家里后，看到了此条，便来到李东阳的书房，在纸上写道：“今日黄风，明日黑风，燮理阴阳，相公相公”时人传为笑谈。后来，李兆先每次入场参加考试便会生病，因此他许久也没中上个举人，不到三十岁便病死了，李家因此绝嗣，可李东阳在其《麓堂诗话》中，却还大夸特夸自己的儿子“慧识巨眼出唐人之上”。
李东阳在苟且偷生的日子里，做了两件事：一是，千方百计营救了不少刘瑾欲杀之大臣，如刘健、谢迁，再如张伟