薛蠧，字德温，河津人。天资聪敏，初上私塾学堂，就攻读《诗》、《书》，并能背诵。其父薛贞任荥阳教谕时，蠧亦随行，这时年仅十二岁，所做诗赋受到荥阳监司的赞赏。当得知高密魏希文、海宁范汝颢精于理学时，薛贞把他二人聘为薛蠧师傅。
从此，蠧将所做诗赋全部焚毁，潜心于探究程颢、朱熹学说的渊源，以至于废寝忘食。后来其父调鄢陵为官，蠧成为鄢陵生员，参加河南乡试，中第一名，第二年又中进士，因省亲归家，父亲去世，蠧完全按照古礼守丧。宣德年间守丧期满，授任御史。这时，杨士奇、杨荣、杨溥执政，想招见他，他不肯去，出朝监湖广银场，每天研究理学著作，学问更有进步，因母亲去世，归家守丧。
正统初回朝，举荐为山东提学佥事，他首先向学士宣布白鹿洞学规，亲自为学生讲课。有才学的人感到他很宽厚，不肖者则惧怕他的严厉，都称他为“薛夫子”。王振问三杨“：吾乡谁可为京卿？”三杨提出薛蠧。于是，召蠧为大理寺左少卿，三杨明白用蠧是王振的意思，欲要蠧去见王振，由李贤把这意图告诉薛蠧，蠧严肃地说：“朝廷拜官授爵，却去向私家谢恩，这样的事我不干。”其后凡在东阁议事，公卿们见振多打躬作揖，唯独薛蠧屹然不动，振去向他施礼，蠧也不还礼，从此王振对蠧怀恨在心。
某指挥去世，其妾美貌，王振的侄子王山欲纳为妾，指挥之妻不允，妾便诬陷指挥之妻毒杀亲夫，下都察院审讯，屈打成招。蠧及同僚为指挥之妻申冤，三次都被驳回，都御史王文秉承王振的旨意，诬劾蠧及左、右少卿贺祖嗣、顾惟敬等故意制造王山的罪名。王振又暗示谏官弹劾薛蠧等受贿，均被下狱，论蠧死罪，祖嗣等减刑惩处。蠧在狱中等待处决时，仍读《易》如故。薛蠧有三子，一子愿代父死，另二子愿充军以减父罪，均未被允准。蠧行刑前，王振家奴在厨房哭泣，问他何故，他哭得更厉害，边哭边说：“听说今日薛夫子将要处斩。”王振为言所动。经刑科三次陈奏及兵部侍郎王伟的援救，免去了薛蠧的刑罚。
景帝即位，由于给事中程信的举荐，起任薛蠧为大理寺丞。也先入侵，蠧守北门有功，不久督贵州军饷，事毕后请求退休，学士江渊奏请留任，蠧被推举为南京大理寺卿。有一富豪杀了人，但久不判决，蠧依法处置，朝廷招他回京任北京大理寺卿。苏州发生饥荒，贫民抢夺了富豪粮食，焚烧了他们的房屋，逃往海上，王文以阁臣职务巡视江南，定苏州饥民以反叛罪，拟处死二百余人。薛蠧竭力为饥民辩护，王文愤怒