温受命再次协助办理按察院的事务。
世宗住在承天，诏令毛伯温去总督宣府、大同、山西的军务，不久选用东宫官员，又给他加官，兼任太子宾客。大同所管辖的镇边、镇川、弘赐、镇河、镇虏五座城堡，距城二百多里远，是接近敌人营帐的最边远地带，自从巡抚张文锦因为修筑这些城堡导致兵变后，没有人敢再主张维修它们了。伯温说：“兵变所以发生，是因为张文锦用人不当，并不是他的建议有什么不对。”于是修复了这些城堡，招募三千士兵在这里防守，分给他们空闲的田地，永久地免除他们的田赋。边防依仗这一点很有威力，论功，毛伯温被晋升为太子少保。
莫登庸害怕明朝讨伐他，几次上书请求投降，世宗也想借此机会安抚他，就派侍郎黄绾去招安，黄绾过多地提出各种要求，世宗一怒之下罢了黄绾的官。然后又下交群臣议论，大家都说应当讨伐安南，世宗同意了，就命令毛伯温、仇鸾南征，文武三品以下官员不听命令的，允许他们按军法处治。伯温等到达广西后，召集总督张经，总兵官、安远侯柳珣，参政翁万达、张岳等商定，征调两广、福建、湖广狼土官兵共十二万五千多人，分置三处哨所，从凭祥、龙峒、思陵州挺进安南，再用两支奇军作为声援部队。又传令云南巡抚汪文盛率兵驻在莲花滩，也分兵三路进军安南，部署已定，碰上仇鸾因罪被召回，就让柳珣取代了他。
毛伯温等人进驻南宁，传檄安南臣民，告诉他们大明王朝要选择黎氏子孙继承祖宗的家国，只治莫登庸父子的罪，有带领郡县投降的，就拿这个郡县封赏他。又悬重赏缉拿莫登庸父子，同时传令登庸只要交上土地、人民的簿册并依此纳款，就照诏书中讲过的那些饶恕他的罪过。莫登庸非常害怕，派了使臣到万达那里求降，措辞很是可怜，万达把他们送到毛伯温那里。毛伯温奉命答应了，向他们传达了天子的恩德和威严，收取了安南国的地图、户籍，还有他们所归还的钦州四峒地区，暂且命令莫登庸的使臣回国听令。伯温把这些情况飞章上奏，世宗极为高兴，发布诏书把安南国改名安南都统使司，让登庸当都统使，世代相承，在境内分设十三个宣抚司，由他自己安排。
毛伯温接受讨伐安南的任务一年多时间里，没射过一支箭，安南就被平定，这是因为世宗本来就不打算动兵的缘故，事后论功，毛伯温被加官为太子太保。此战后，毛伯温将功劳很大的翁万达、张岳推荐给世宗，二人遂得任用。毛伯温班师回朝，仍旧办理都察院的职事，边关上几次传来警报，毛伯温请修建京师外城。