城中途逃跑，册封进程又生枝节，赵志皋带领陈于陛、沈一贯向万历皇帝汇报李宗城逃亡之事，建议以杨方亨代替李宗城为正使，再次前往日本进行册封。在原正使李宗城逃亡后，赵志皋等仍然坚持应继续册封，理由有二：第一，副使杨方亨并没有说李宗城变诈逃亡，且朝鲜也没有向明朝通报李宗城叛变的消息，因此李宗城逃跑之传闻未必可信；第二，议封之事已讨论许久，众人皆认为可以册封，此时还未得到确切消息，举朝就先自张皇，无法向外夷树立中国之威严。
赵志皋又一次推动和议进程，在推动明朝册封日本的进程中，赵志皋不断遭受言官弹劾，其多次向皇帝请辞。大学士赵志皋因诸臣论其欺误蒙蔽，向万历皇帝请辞，对于赵志皋的请辞，万历皇帝做出挽留：“卿耆硕首臣，受恩深重，正当为朕任事分忧，岂可因浮言横诋力求引退，宜即出入阁辅理，毋得再辞。”明朝召集廷臣会议倭情之时，朝鲜再次派使臣前来求援，明朝也再次收到日兵来犯的消息，“明日和议”失败。
“明日和议”失败后，抨击者蜂起，凡是弹劾石星必然提及赵志皋，赵志皋每次被抨击，就上奏请求退休，神宗总是勉励、挽留他。先曾谴责抨击的人来告慰他，后来抨击的人更加多了，就大都将奏章扣压而不下发，而且对赵志皋的挽留更坚决。等到封贡的事情完全失败，石星被判欺君之罪而投入监狱等候处死，张位也因为杨镐的原因被剥夺官职，而赵志皋始终没有被审查。然而赵志皋已经病得不能处理政务，多次上奏请求退休，御史于永清、给事中桂有根又上奏抨击他。
后来，赵志皋身在病榻，对于罢除矿税、建立皇储等人事，屡次尽力草拟奏疏争辩，神宗在年节时候对他恩赐如前。当时两宫遭灾，彗星出现，日食有九分多，三座宫殿又遭灾，连年变异迭出，赵志皋请神宗帝下诏治他的罪，于是接连奏陈时政的失误，其中最大的事是确定国家的根本、罢除矿税等事，共二十一条，神宗下优诏答复。皇长子朱常洛十六岁时，赵志皋曾奏请举行弱冠、完婚的礼仪，神宗下令礼官准备仪式，等到仪式方案呈上，神宗却没有立即施行，赵志皋等又以此劝谏，神宗最终不同意。
赵志皋的病情加重，在家休假四年，上奏八十多次，后逝于家中。赵志皋两度任内阁首辅，在神宗怠政，国家内忧外患并存之际，尽力维持了政局的稳定。