公罢黜了一些不合格的官员，这其中有大学士赵志皋的弟弟，也有王锡爵的旧属，于是内阁与部臣的关系再起冲突，结果神宗下旨将赵南星先是降三级，调外任用，后竟革职为民，连一大批为他上章呼冤的大臣也都受到贬谪。朝臣们自然把这些都算在首辅王锡爵的身上，认为是他一手操纵的，因此对他十分愤恨。王锡爵多次上书申辩无效，遂连上八疏辞去了相职，回乡养老。皇太子册立东宫，神宗特遣官赐敕存问，言：“册立朕志久定，但因激阻，故从延缓。知卿忠言至计，尚郁于怀，今已册立、冠婚并举，念卿家居，系心良切，特谕知之。”
王锡爵在内阁首辅任上，曾经指挥过万历“壬辰抗倭援朝战争”。日本关白丰臣秀吉遣倭兵十数万攻朝鲜，陷王京，朝鲜国王李昖奔至鸭绿江中朝边境，向中国求援。当时，王锡爵尚在太仓家中，故万历帝连召催促王锡爵速速入京，筹画军国大事。
倭寇侵朝前两月，宁夏致仕副总兵、蒙古族人哱拜也起兵造反，气势颇为猖獗，同时面对东、西两场战争，明朝政府应当将主要注意力放在哪一方面？朝廷内部对此意见不一，缺乏共识。因万历帝此时非常担忧宁夏战事，故王锡爵在赴京途中，即发书告知皇帝和内阁，称哱拜之乱不足为虑，倭寇实为劲敌，应将明军主力开赴朝鲜战场。后来战争形势的发展，果如王锡爵所料，哱拜之乱不久即被平定，而抗倭战争前后持续了七年。
王锡爵回京莅任后，多次发书给在朝鲜的明军统帅宋应昌、主将李如松等高级将领，指授机宜，恳加申诫，要求他们扼险居要，捕捉战机，歼灭敌人，但不可轻敌，不可硬拼，务期全胜；同时，告诫他们要整顿军纪，不可欺侮朝人，更不可滥杀日军俘虏。
在明军的强有力打击下，日本侵略军败退到朝鲜半岛东南沿海一带。明军收复包括平壤、汉城在内的朝鲜主要城市和绝大多数国土，使朝鲜李氏王朝存亡继绝，起死回生。经中、朝与日本两方谈判，日军同意撤出朝鲜。为了防止日军卷土重来，王锡爵支持采纳宋应昌所提出的关于明军留驻朝鲜，并在朝鲜屯田、开矿，以解决入朝明军每年庞大的军费、军粮供给问题的方案。由于朝鲜方面对这个方案持保留意见以及明朝自身的边患防卫需要，和国内中原一带发生严重的水灾，财政极为困难，明军被迫撤回国内。
廷推内阁大臣时，神宗虽然任用了于慎行、叶向高、李廷机，但仍惦念王锡爵，特加少保衔，遣官召他赴任。王锡爵三次婉辞不就，神宗坚持任用。当时，言官们的势力很强，每日奏章