如先前一样的赦免。李化龙被启用为原官，总督湖广、川、贵军务兼巡抚四川，征讨播州叛臣杨应龙，后来万历皇帝听到綦江被攻破的消息，大怒。撤去前四川、贵州巡抚谭希思、江东之的职务，赐给李化龙尚方宝剑，为他征讨叛贼提供方便。叛贼焚毁东坡、烂桥，阻塞湖广、贵州道路，又焚烧龙泉，赶走都司杨惟忠。李化龙弹劾诸大将不听从命令的，沈尚被逮捕，童元镇、刘綎都被革职充为事官。各军大集，李化龙先令水西兵三万守住贵州，截断杨应龙征招苗人的道路，之后他移兵重庆，大会文武官兵。
李化龙分兵八路进攻。川兵分四路：总兵官刘綎由綦江出兵，总兵官马孔英出南川，总兵官吴广出合江，副将曹希彬受吴广节制，出永宁。贵州兵分三路：总兵官童元镇由乌江出发，参将朱鹤龄受童元镇节制，统领宣慰使安疆臣由沙溪出发，总兵官李应祥由兴隆出发。湖广兵一路分为两翼：总兵官陈璘由偏远出师，副总兵陈良玭受陈璘节制，由龙泉出师。每路各有三万兵，官兵十分之三，土司十分之七。贵州巡抚郭子章驻守贵阳，湖广巡抚支可大移驻沅州，李化龙亲自领中军策应。推官高析枝先从南川进兵，占据桑木镇，刘綎又从綦江入。杨应龙以劲兵二万交给他的儿子杨朝栋说：“你破綦江，奔驰南川，全部焚毁积聚，他们就没有办法。”
等到抗击诸路官军的部队都大败，杨应龙顿脚叹息说：“我不用孙时泰的计策，今天死定了！”有的人说水西帮助叛贼，李化龙责问安疆臣，斩杀叛贼的使者，二个部落于是断绝往来。乌江兵败报告传来，逮捕童元镇，诸位将领更加奋勇。刘綎率先进入娄山关，直达海龙囤，陈璘、安疆臣部也到达了。叛贼见形势危急，上囤死守，派遣使者假装投降。李化龙令诸将杀死使者，烧掉来函。因为刘綎与杨应龙旧有交情，晓谕他不要与叛贼私通，刘綎将使者拘禁以表明自己的态度。八路部队都汇集囤下，修筑长围围困叛贼，轮番进攻。刘綎攻破土、月二城，杨应龙走投无路，与二妾自杀身亡。次日早晨，明军进入城内，杨应龙的七个儿子都被抓到。明神宗下诏将杨应龙的尸体和他儿子杨朝栋在市中肢解，从出兵到灭贼，共一百十四天。李化龙起初听到父亲死去的消息，准备赴丧但因军务需要，被起用，到这时乞求回家居丧。
起用为工部右侍郎，总理河道，与淮、扬巡抚李三才奏请开通淤塞的黄河，李化龙方才赴任，黄河便于单县苏家庄及曹县大决堤，横冲运道李化龙于是建议开泇河，以躲避黄河之猛，于是黄河由直河入泇口抵达夏镇二百六十里，