兼任大理寺卿，支给二职俸禄，不久他被召回，管理兵部事务。
正统时期，麓川宣慰使思任发反叛，多次击败官军，黔国公沐晟讨伐不利，于途中病逝，由其弟沐昂接替，沐昂提出攻取策略上奏，请调兵十二万人。当时权宦王振专权，喜好功名，认为王骥可以嘱托，便想大举兴兵，而王骥也想出力。英宗任蒋贵为平蛮将军，李安、刘聚为副，而由王骥总督军务，大发东南各道的军队十五万去讨伐思任发。刑部侍郎何文渊、翰林侍讲刘球先后上疏劝谏，英宗不采纳。临行时，英宗赐给王骥、蒋贵金兜鍪、细铠、蟒绣绯衣、红弓矢。王骥请英宗允许他相机行事，王骥乘驿车来到云南，部署诸将，派参将冉保由东路指向孟定，大军由中路到腾冲，分道夹击。
王骥和蒋贵以二万人奔到上江，包围其营寨，五天没能攻下，正好有大风，便纵火焚烧栏栅，攻下了该寨，斩首五万余级。又从夹象石进军，渡过下江，打通高黎贡山之路，叛军登高据险，构筑七座堡垒互相应援。王骥派参将宫聚、副将刘聚分左右翼攀岭而上，而他自率中军奋勇攻击，叛军大溃，官军乘胜到达马鞍山。
一月后，王骥抵达叛军巢穴，山很陡很险，周围还挖有深沟，东南临江，悬崖陡峭无法攀登，王骥派前军侦察叛军动静，击败了他们的伏兵。叛军另从间道出来，立栅在马鞍山下，出大军之后，王骥告诫军中不要动，而令都指挥方瑛以六千人突击叛军营寨，斩首数百级，又引诱击败了他们的象阵。正好东路军冉保等人已联合木邦、车里、大侯等处土军，攻破乌休弄、戛邦等寨，另派别将守卫西峨渡，防止贼人逃跑，与大军约定日期会合。王骥便督率诸将环攻叛军七个寨门，堆上木材焚烧，狂风大作，叛军被烧死无数，溺江而死的有数万人。思任发带着两个儿子逃到孟养，官军缴获他的虎符、金牌、宣慰司印以及被他抢去的腾冲等卫所的印章三十多枚，王骥铲平他的巢穴，留兵驻守而还。
王骥派偏师讨伐维摩土司韦郎罗，韦郎罗逃到安南，官军俘获他的妻儿，王骥传檄到安南，安南将韦郎罗绑住献来。王骥回师，英宗派户部侍郎王质带着羊肉和酒迎接慰劳，在奉天门赐宴招待，文武群臣都列坐陪宴，时人以此为王骥之荣。英宗论功行赏，封王骥为推诚宣力武臣、特进荣禄大夫、上柱国、靖远伯，岁禄一千二百石，世袭指挥同知，赐给貂蝉冠玉带。
思任发逃到缅甸后，他的儿子思机发率领余众住在居蓝，请求入朝谢罪，朝臣建议趁机招抚，王振不同意。王骥总督云南军务，率参将冉保、