贵妃郑氏生皇第三子朱常洵，进封皇贵妃，因皇长子之母王恭妃不得进封，且神宗一直拖延册立太子，朝臣疑心郑贵妃图谋立自己的儿子朱常洵为太子，便争言立储，章奏累数千百，皆指斥宫闱，攻击朝政，神宗概置不问。前后争吵长达十五年，使得无数大臣被斥被贬被杖打，明神宗身心交瘁、整个帝国不得安宁的国本之争，由此拉开序幕。
大理寺评事雒于仁上《酒色财气四箴疏》，对明神宗进行批评、劝诫，使明神宗大为光火。神宗于毓德宫召见辅臣申时行等人，对于疏中“溺爱郑氏，偏宠贵妃”的指责做出了解释，说“朕只因郑氏勤劳，朕每至一宫，她必相随，朝夕间小心侍奉勤劳”。在申时行再次提及立储之事时，明神宗又主动替郑皇贵妃做出解释，称“郑妃再三陈请”，只是自己认为长子犹弱，欲等其健壮再行册立之事。国本一事，事关重大，在有太后、皇后的情况下，本不应由郑氏这个皇贵妃向皇帝屡屡进言，故大臣们对明神宗的解释并不信服，认为这不过是皇帝在为自己因爱偏废，不愿册立长子的行为而欲盖弥彰，且希望借此为郑皇贵妃博取好名声而做出的努力。
郑皇贵妃在北京朝阳门外的东岳庙祈福立碑，碑文由武英殿大学士太子太保礼部尚书王锡爵亲自撰写，但不知是出于有心还是无意，在碑文中竟出现了“皇三太子”的称谓。在东岳泰山与国本相关的几个碑刻中，王锡爵撰写的《东岳庙碑》是最早出现“皇三太子”称号的碑，这也是最早称皇三子朱常洵为“太子”的历史记录。
乾清宫、坤宁宫被大火烧毁，明神宗先是移居毓德宫，后移居启祥宫，王皇后随之亦居住于启祥宫，但“中宫不复得时奉晏闲，惟翊坤宫郑皇贵妃及其他宠嫔侍左右”。皇后与皇帝同住于一宫，但是依然不得相见的情形，使得京中流言遍起，盛传中宫久病，侍卫不过数人，膳食服御，俱为明神宗裁减大半，王皇后渐渐抑郁成疾，大臣们怀疑，明神宗此举是想等待皇后病逝，好立郑皇贵妃为后，继而立皇三子朱常洵为太子。
皇长子讲官黄辉从内侍处探得宫中情况，言皇后多疾，左右之人多认为待得王皇后崩逝，郑皇贵妃将正位中宫，遂将此事告知工科都给事中王德完。王德完上疏明神宗，应当眷礼中宫，疏入，帝震怒，并将其下诏狱拷讯。明神宗传谕内阁，称皇后乃圣母所选之原配，一直优容以待，只是近几年来为人逐渐变得悍戾不慈，不得以时常教训于她，以全妇道。
大儒吕坤在山西按察使任内，将历史上的所谓“列女”事迹编为