居正表面上是帮助高拱的。但实际上，张居正与冯保关系非常密切，早就预谋赶走高拱。
明穆宗末年，高拱为内阁首辅，神宗即位之后，高拱“才略自许，负气凌人”，恰恰触犯了“自负付托之重，专行一意，以至内猜外忌”的为臣大戒，最终在官场角逐中失利。人事变更的结果，张居正依序升为内阁首辅，责无旁贷地肩担起培养万历帝的重任，而此次政治震荡对幼小的万历帝产成的刺激也颇为深刻：“专权之疑，深中帝心，魁柄独持，以终其世。晚虽倦勤，而内外之间，无复挟恣意如初年者。主术所操，为得其大也。”而且高拱为人性格执拗，出言偏颇，明穆宗去世时，高拱以主幼国危，痛哭时说了一句：“十岁太子如何治天下。”神宗即位后，冯保将这句话加以歪曲，改成“高公讲，十岁小孩哪能决事当皇帝”神宗听到这话，“专权之疑，深中帝心”，将他免职，以张居正取代他的位置。此后，神宗在位四十八年，始终坚持自操威柄，他说过“若用舍予夺，不由朝廷，朕将何以治天下！”
高拱一走，高仪也惊得呕血三日而亡，三位内阁顾命大臣中只剩下张居正一人。同时，在经济和政治方面的问题也堆积如山，面对着这些重重的困难，这个万历帝没有畏缩不前，为了“皇图永固”，他以少年天子的气派，牢牢抓住用人唯我、生杀予夺在朝廷这根权柄，励精图治，推行新政，朱翊钧在位前十年中很有所作为。
张居正为内阁首辅以后，朱翊钧将内廷的事务托给冯保，“而大柄悉以委居正”，对张居正不仅委以重任，而且尊礼有加，言必称“元辅张先生”，或“张先生”，从不直呼其名。张居正刚刚走马上任几天，朱翊钧就在平台单独召见他，共商大计，由于明穆宗在位从没有召见过大臣，所以这事在当时曾引起轰动，使廷臣看到朱翊钧承业治国的精神和决心，又大大提高了张居正的威信。
朱翊钧从思想上到行动上，全力支持张居正，合力进行改革，推行“万历新政”。政治改革的主要措施，推行的章奏“考成法”，它是针对官僚作风和文牍主义而提出的，意在“尊主权，课吏职，信赏罚，一号令”，提高朝廷机构办事效率。按照考成法的要求，事必专任，立限完成，层层监督，各负其责。神宗说：“事不考成，何由底绩。”因为朱翊钧年幼，对祖制还不十分明白，不晓得个中的利害关系，后来他意识到张居正的权力过大，“几乎震主”，这无疑是一个重要原因。
经济领域的改革，一是清丈全国田亩，二是推广“一条鞭法”。朱翊钧下令在福