建行省进行试点，福建“清丈田粮事竣”。朱翊钧与张居正因势利导，趁热打铁，立即通行全国清丈，户部奉旨就清丈范围、职责、政策、方法、费用、期限等制定了八项规定，下发各地。各省均按三年期限基本完成，总计支出新增一百四十余万顷，推广“一条鞭法”，是当时经济改革的又一个重要举措，一条鞭法已在全国各地“尽行之”，这标志着整个张居正改革已经取得了重大胜利。
万历朝的前十年，在幼年朱翊钧的支持下，张居正在政治上、经济上进行大刀阔斧的改革，政府面貌焕然一新，经济状况也大为改善。一代名臣张居正病逝，朱翊钧从此开始亲政，这次改革基本结束。它是明中叶以来地主阶级革新自救运动的继续和发展，也是明后期政治、经济关系新变动的深刻反映，其范围覆盖政治、经济诸方面。具体步骤是，前五年以政治改革为重点，后五年以经济改革为主要任务，十年改革取得了非常大的成就，扭转了正德、嘉靖两朝以来形成的颓势。
朱翊钧亲政后，主持了著名的“万历三大征”。先后在明王朝西北、西南边疆和朝鲜展开的三次大规模军事行动；分别为李如松平定蒙古人哱拜叛变的宁夏之役、李如松，麻贵抗击日本丰臣秀吉政权入侵的朝鲜之役，以及李化龙平定苗疆土司杨应龙叛变的播州之役，巩固了汉家疆土。后世有说明军虽均获胜，但军费消耗甚钜，而三大征实际军费则由内帑和太仓库银足额拨发，三大征结束后，内帑和太仓库仍有存银。
朱翊钧开始沉湎于酒色之中，身体虚弱，每况愈下。因此，朱翊钧执政中后期，几乎很少上朝，他处理政事的主要方法是通过谕旨的形式向下面传递。“万历三大征”中边疆大事的处理，都是通过谕旨的形式，而不是大臣们所希望的“召对”形式。在三大征结束之后，朱翊钧对于大臣们的奏章的批复，似乎更不感兴趣了，礼部主事卢洪春奏曰：朱翊钧“日夜纵饮作乐”。
为争立皇太子，演成了旷日持久的“国本之争”，明末官僚队伍中党派林立，门户之争日盛一日，互相倾轧，东林党、宣党、昆党、齐党、浙党，名目众多。在东林党争无休无止之时，由于明神宗私爱贵妃郑氏之子、福王朱常洵，坚持其王府庄田“务足四万顷之数”，才肯让其出京之国，于是在朝廷又掀起了一场长达七八年之久的福王庄田之争。
福王之争刚刚过了一年，又发生了晚明历史上著名的梃击案，作案的是一个名叫张差的蓟州男子，史称“梃击案”。起初，皇太子也以为“必有主使”，郑贵妃一再指天发誓