道路，加上内外空虚，人才都不能被任用。罪责不在别人身上，我怎能不辞职，况且陛下任用我，就应当实行我的建议。现在奏章不下发，重臣不补任，官员任免制度得不到实行，我微薄的忠诚不能报答皇帝，即使留任又有什么益处？陛下如果能采纳我的意见，而不只是让我徒占虚位，我的生命即使象朝露那样消失得快，我也三生有幸。”皇帝并不理会。
京师发大水，全国很多地方报告水旱灾害，叶向高又说：“从阁臣到九卿台省，官府衙门都空无其人，南京九卿也只有二人。国家的方面大吏，从去年秋天到现在，还不曾任用一个人。陛下什么事情都不管，国家长此下去，我担心一旦发生变故，将不可收拾啊。”皇帝还是不理会。
叶向高以历代帝王中，在位达四十年以上，从三代以来直到现在只有十人，规劝神宗大力推行新政，又请求选用人才，神宗也不答复。叶向高的意图得不到实行，每个月都要求辞职，神宗每次都降旨勉励挽留他，叶向高又说：“我的去留可以置之不理，但百官一定不能都让位子空着，台谏一定不能都废除了，各方的巡抚一定不能不让人代替。朝廷内外离心，宫城之内怨声载道，祸害无法预测，而陛下一定要与臣属隔绝，幕僚不能尽忠效力，六部的官员不能各负其责，整个国家没有一个可以信任的人，而自以为有神机妙算，我恐怕自古以来圣明的帝王没有用这种方法治理国家的。”
先前叶向高患病，内阁中却无人可用，于是叶向高在家中草拟奏章诏书达一月之久，后来叶向高卧床的时间更长，却仍像先前一样在家中拟旨。有人认为这不成体统，叶向高也自觉不妥，坚决乞求辞职，神宗却仍不任命其他人为宰相，而是派遣鸿胪官去安慰挽留他。等到皇帝过万寿节时，叶向高病愈，才出来理事。
此后，叶向高主持癸丑年的会试，官员的奏章都被送到考场上，成了一大奇事，皇帝考核选拔了科道官员七十多人，任命长时间不下达。叶向高几十次上疏恳切请求，结果过了两年任命才下达，言官增多之后，攻击也就纷纷出现。神宗心里很讨厌这样，就把奏章全都扣留而不下发。叶向高请求把他们交给有关部门，确定他们的去留，于是说：“大臣是小臣的纲领。当今六卿只有赵焕一人，而都御史十年没有补充新人，没有人来弹劾监督，人心怎么能安定呢？”皇帝只是责备言官胡说，而大官却一直不去补充，叶向高请求增加阁臣，奏章达一百多份。皇帝这才任用了方从哲、吴道南，叶向高上疏称谢，于是请求辞职，神宗下诏嘉奖叶向高却不同意他辞职