议寇从化接连打败农民军。由于卢象升之前创立堡垒，民众都坚守堡垒自保，农民军无所得，准备进攻滑县，卢象升侦察知道后，挑选精兵埋伏于农民军前的莽林中，农民军一到就予以痛歼。农民军攻临洺县，卢象升驰援，在摩天岭将其击退。农民军逃回西山，把游击董维坤围困在冷水村，卢象升在石城南部设下埋伏，大败农民军，又在青龙冈获胜，农民军被迫退到武安，而那里已不是卢象升辖境。
先后斩杀农民军首领十一名，歼灭了他们的党羽，收降、遣返男女群众两万人，大名、广平、顺德三府的百姓因此几年间得以安居乐业。卢象升每次上战场，都身先士卒，跟农民军格斗时，农民军的兵刃砍到他的马鞍他都不顾，战马死掉就步行作战。有一次，在险峻的山崖边追赶农民军，一名农民军从山顶上放箭射中了卢象升的额头，又一支箭飞来，卢象升的仆夫死于马下，卢象升提刀更加勇武地作战，农民军吓得逃走了，相互告诫说：“卢廉使这个人，谁撞上谁死，不可碰他。”卢象升因此获得了“能兵”的声名，农民军怕了，向南渡黄河而逃。彭孙贻的《流寇志》记载这次战后，义军称卢象升为“卢阎王”，一遇到他就赶紧避开，后来离任时，大名等三府士民痛哭失声，一直把他送到五百里外的黄河边才返回。
农民军进入湖北，打下了郧阳府的六个县，朝廷命令卢象升接替蒋允仪，出任右佥都御史、郧阳抚治。上任后，他以“十议”（议生聚、设主兵、策侦防、议修筑、立乡保、速邮传、筹积贮、策互援、励乡勇、制武备）来要求官吏集思广益，以“八则”（耐缓征之宜以延民命、勤修盖之役以奠民居、通山泽之利以济民穷、惩告讦之风以除民害、禁差徭之扰以安民生、广招垦之术以裕民计、恤行户之苦以资民用、严驿递之规以苏民困）来安抚民众。
四川的农民军返回湖广，驻扎在郧阳的黄龙滩，卢象升和总督陈奇瑜分路夹击，在乌林关、乜家沟、石泉坝、康宁坪、狮子山、太平河、竹木砭、箐口等地连战连胜，斩首五千六百多人，汉江以南的农民军几乎给剿灭完了。其后，陈奇瑜在车厢峡招抚失败，卢象升积极做好防范，农民军攻打郧阳，卢象升将其击退，迫使其北上南阳一带。在此期间，卢象升向朝廷申请增加郧阳城的驻军人数，减免税赋，修补城郭，向邻近的府借贷稻谷，招募商人来采铜铸钱，郧阳由此安定下来。
卢象升接替唐晖，出任右副都御史、湖广巡抚，驻军襄樊，堵截农民军。随着农民军声势日益壮大，朝廷于八月设立“五省总理”的差使，由