卢象升兼任，统辖南直隶、河南、山东、四川、湖广五省军务，并安排陕西三边总督洪承畴负责围剿西北部的农民军，卢象升负责围剿东南部的农民军。他接到任命后，向朝廷呈上“平寇十要”（一办饷；二筹兵；三用人；四任将；五设险；六定功罪；七明分合；八专责成；九以民攻贼；十以贼攻贼），又奏“三大机宜”（剿荡大局、兵饷全筹、督理专力），颇得朝廷采纳。
卢象升听说高迎祥、李自成等部农民军要从南阳出发侵犯显陵，赶紧驰援，卢象升率兵兵五千，追至农民军所在的汝州，命副将李重镇、雷时声、周元汝等合营进剿，从早晨战至夜半，胜负未分，卢象升再遣都司朱文进、陈其美等拿着干糯犒劳将士，将士又有了力气，第二天中午就大破农民军，斩首数百级，生擒自来虎、涌虎、公山虎、张新儿等，缴获大炮二门及其他无数器械，农民军逃到鲁山东南。
高迎祥、李自成攻陷光州南城，卢象升追至信阳，在确山击溃农民军，斩首五百级，崇祯帝得到捷报后，让他增管山西、陕西军务，成为“七省总理”，赐尚方宝剑，赋予便宜行事之权，同时卸下湖广巡抚的兼差，由王梦尹接任。在此之前，大将曹文诏、艾万年阵亡，尤世威战败，所以官兵将领很多人都害怕农民军，畏缩不前。卢象升常常慷慨激昂，热泪横流地激励大家尽忠报国，他的部队曾经有一回绝了三天粮饷，卢象升自己也不喝一口水，因此他得到了将士们的拥戴，每次打仗都能立下战功。
卢象升在凤阳大会诸将，然后上书说：“贼寇横行以后朝廷再调兵，贼寇人多时再增派兵力，这只能说是跟不上趟儿。部队开上战场然后再讨论供应军饷，部队会合以后再来申请粮饷，这只能说是玩命。况且请到的粮饷不够用，士兵们就会跟随贼寇去抢劫，这样近八年来所召来的部队都和贼寇成了同伙，所食用的军饷都无异于盗贼的饷粮了。”又说：“总督、总理应该掌握有专门的部队和专门的粮饷。把咸宁、甘肃、固原的部队调派给总督，蓟州、辽阳、山海关、宁远的部队归属总理指挥。”还说道：“各直省的巡抚大臣都有边疆重任，不要一有贼警就请求别人增援、调兵，不响应他吧，大家本来就应当同舟共济，四处去接应他吧，兵力怎么能跟得上？”又说：“台谏大臣们不管事情的难易，不顾将士的死活，专门在那里说长道短，求全责备。别人即使有再大的本事又怎么能施展出来？我和总督大臣两个人只讲剿法不讲堵法，只讲怎么打不讲怎么守。”这些话都说中了要害。
高迎祥、李自成攻陷含山、