和州，进围滁州，卢象升在西沙河闻报，派总兵官祖宽等连夜赴援，自己率杨世恩之兵分道进击，大战于滁州城东五里桥，斩农民军将领摇天动，农民军溃败，滁河为之不流。卢象升总兵官祖大乐在龙山谷熟集邀击农民军，大败，农民军逃到登封，接着又与伊洛、嵩山一带的农民军会合，分趋裕州、南阳。卢象升发兵在七顶山大败李自成，几乎尽歼其精锐，卢象升到了南阳，命祖大乐守汝宁，祖宽守邓州，亲率诸军追击李自成，让湖广巡抚王梦尹、郧阳抚治宋祖舜东西拦截，前阻汉江，争取一战消灭李自成。然而王、宋两人围堵失败，农民军从光化渡汉江进入了郧阳山区。
卢象升传檄总兵秦翼明、副将雷时声从南漳、谷城出发，与他一起入山围剿农民军，秦翼明迷路失期，雷时声战死，卢象升单骑逃走，丢失关防，与祖宽等人的辽东骑兵会合。然而辽东骑兵不利于险阻地区作战，副将王进忠的部下发生哗变，罗岱、刘肇基的很多士兵逃跑，派人去追，他们就弯弓回头射。卢象升只好调四川及筸子地方的土兵来搜捕均州的农民军。卢象升判断难以剿灭，便在四月分派诸将扼守郧阳、襄阳一带，自己率辽东骑兵进入河南。
当时，高迎祥等人的农民军也进入陕西、四川、河南交界地带的群山之中，农民军多而官军少，河南又大闹饥荒，官军缺饷，辽东骑兵更加人心惶惶。正在卢象升为此忧心忡忡的时候，洪承畴写信给他，建议将辽东骑兵调至地势平坦广阔的关中地区，卢象升在潼关与洪承畴会晤商议后，就让祖宽、李重镇的部队开入陕西，使“秦贼毋出、豫贼毋入”。农民军攻破郧西诸县，进攻襄阳，王梦尹向卢象升告急。卢象升渡过淅河，南下湖广，追剿农民军，并参劾唐王府所行的非法诸事。
就在卢象升奔走河南、湖广之际时，清军第四次入塞劫掠，威胁京师，是为“丙子之变”。卢象升奉调入京勤王，抵京，清军已退，卢象升出塞救回七千多名俘虏，行至木叶山而还。崇祯帝决定以卢象升代梁廷栋镇守宣府、大同一带，任命他为宣大总督，仍兼兵部左侍郎、都察院右佥都御史，第二次赐尚方宝剑，卢象升在居庸关正式就任，其后驻扎阳和。自卢象升到北方后，河南、湖广一带的农民军就逃过一劫，迅猛发展。
卢象升上任宣大总督后，大兴屯田，甚至亲自耕田劝农，他任上开军屯三十万亩，储存了二十多万石谷米，又息谷四万余石，崇祯帝嘉奖他，指示九边其他重镇都学习宣府、大同的屯田。他还一改过去封疆大吏出行时清道的旧规，微服巡边，从基层士兵口