北京。后金大汗皇太极率军包围京师，酿成“己巳之变”，温体仁上密疏告发督师袁崇焕通敌，促使袁崇焕被捕下狱。崇祯帝决定让周延儒入阁，立场亲东林党的两位阁臣韩爌、钱龙锡推荐何如宠、钱象坤一起入阁，据说就是为了阻止温体仁入阁。其后温体仁与周延儒联手，暗中指使弹劾曾支持袁崇焕的钱龙锡，使其被治罪下狱。在周延儒的建议下，温体仁和吴宗达进入内阁，兼东阁大学士，加太子太保，进文渊阁大学士。
温体仁作为内阁次辅，与周延儒表面上“同心秉政，相得甚欢”，暗地谋夺其首辅之位。其时山东籍的兵部尚书王洽，为己巳之变负责而死，出自周延儒的主张，温体仁趁机笼络山东籍官员，江西籍官员也被他笼络，都称赞温体仁而贬低周延儒。山东巨野籍的户科给事中葛应斗，上疏弹劾吏部尚书王永光所亲信的御史袁弘勋、锦衣卫指挥张道濬“通赂窃权”，温体仁利用周延儒外出主持科举之机，拟了道严旨，治罪袁、张，得到崇祯帝采纳，随后吏部尚书王永光也遭弹劾，引咎去职。
温体仁让自己的同乡姻亲闵洪学取而代之，掌控人事权，同时倚靠御史史??、高捷及侍郎唐世济、副都御史张捷等为心腹，处心积虑欲攻倒周延儒。周延儒也指使华允诚等反击，弹倒了闵洪学，由与温体仁不亲的李长庚出任吏部尚书。温体仁暂时讨好周延儒，周延儒表示“死生决不相负”，温体仁趁机收拾了据称帮华允诚写上疏的姚希孟，姚希孟求救于周延儒，周延儒坐视不救，最终被贬。
周延儒因被太监王坤弹劾而处境危险，温体仁却不出一言相救，两人又开始交恶。在此期间，凡是与周延儒为难者，温体仁都帮助他们晋升，凡是帮助周延儒者，温体仁就大力排挤，同时又能做到不露声色，见机行事，使崇祯帝不怀疑。不久，周延儒被揭发曾私下称崇祯帝为“羲皇上人”，被迫辞职，批准其辞职的票拟即出自温体仁之手，内阁首辅之位亦落入温体仁囊中。
周延儒去位时，为了报复温体仁，推荐何如宠入阁，但何如宠畏惧温体仁而不敢就任。刑科给事中黄绍杰直接指出何如宠就是畏惧温体仁这种奸佞小人，请求将温体仁逐出朝廷，崇祯帝斥其“率妄”，将他降调外任。温体仁以平定登州叛乱的功劳，进中极殿大学士，加少师。
温体仁升任首辅后，就试图除掉与他不和的吏部尚书李长庚，从而控制人事权。崇祯帝下旨宽恤被处分的朝臣。而李长庚未等刑部上奏的减刑名单奉圣谕批示，就在温体仁的催促下开具起废诸臣名单，疏上后温体仁上密揭