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宦官刘瑾专权，当时盐法道正是吴廷举掌管，他坚决拒绝，并“列疏于朝”，说盐法道库存之银应“留备两广兵兴之资。”理之所在，刘瑾“虽急怒而未有以罪也。”这时，属于刘瑾阉党的陈鹤被派往“江西、福建、广东收买药材，横夺暴取。廷举又疏劾之，瑾愈怒，密令镇守何其过。”先是廷举任琼州兵备副使期间，曾发觉琼州镇守潘忠贪赃枉法，作恶横行，经过查证，上奏潘忠二十条罪状，并揭发刘瑾的罪恶，指出所谓“取省帑解京，皆非正费。曰贡，进内也；曰司礼打点钱，赂瑾也。”所以潘忠、刘瑾都切齿痛恨廷举，必欲置诸死地而后快。
潘忠捏造廷举罪状，上疏朝廷，进行诬陷，刘瑾矫旨逮捕吴廷举入狱，一连几天的严刑逼供，廷举凛然不屈。刘瑾始终找不到罪证，最后只得拿吴廷举从成都返梧州治母丧这件事作把柄，横加“枉道回乡”之罪，廷举仍不服。刘瑾便矫旨把廷举上枷带锁，罚立在吏部衙门前一连十二天，不给饮食，满以为廷举必死。
吴廷举有弟吴廷弼，兄弟从小以节义相规，这时在京为侍郎，“廷举既下锦衣狱，禁止通饮食，廷弼著举人衣冠，携蔬饭泣诣狱门饮食之，瑾矫诏枷廷举吏部前，廷弼日操饭食廷举，夜则卧其械下，如是者九日。”刑部主事宿进见而愤极，上书白廷举之冤，宰相张彩亦替廷举讲话，在公论的压力下，刘瑾只得释放廷举，改判谪戍雁门。“廷弼背负廷举诣都督府领戍牒，汗与泪交垂，见者莫不感叹。”廷举因被刑拷、罚枷致伤并患病，被遣戌雁门时幸得廷弼跟随照料，在流放途中写了一首《示弟》七律：“万里间关作楚囚，半生辛苦为谁谋。倾危九死过苏轼，患难相扶赖子由。心事仰祈天日照，话言敢望史官收。更有一事为君累，葬我云山山上头。”诗中流溢着真挚的感情，他对宦官毫不示弱，也不寄希望于史官的直笔，更没有哀叹悲惨的遭遇，但愿死后能归葬梧州白云山头，显示出他坚强不屈的精神。
刘瑾伏诛，吴廷举获得平反，先后任云南兵备副使、江西右参政、广东右布政使、右副都御史、工部及兵部右侍郎。这期间，他对赈济湖南饥荒，立番舶进贡交易法，疏陈江西军政六事以防宁王宸濠叛乱等方面，卓著功绩。
吴廷举因与副使李梦阳不协，奏梦阳侵官，因乞休，不俟命意去，坐停一岁俸。任兵部侍郎时，上疏抨击陆完、王琼、梁储及大学士兼太子少傅蒋冕，所陈事理亦有偏激之处。结果，陆、王、梁被罢官，以此蒋冕亦自请罢免，廷举任都御史，巡按南畿，对赈恤凶荒，折豪强