黜夏言，夏言被罢后，严嵩为所欲为，吏部尚书许赞、礼部尚书张璧与严嵩一同参与机务，但世宗遇事只召严嵩。
后来，严嵩抓住鞑靼入侵中原的机会，迫害夏言，鞑靼入侵河套，陕西总督曾铣发兵夺回河套，并上呈奏疏，建议从府谷黄甫到定边修筑一段边墙，再水陆并进，逼鞑靼退兵，此举得到夏言的支持。夏言向朝廷举荐曾铣，并与之商讨计划，世宗决心夺回河套，并褒扬曾铣。此时，严嵩买通皇帝近侍，称其“轻启边衅”，并指使边将仇鸾诬称曾铣掩败不报，克扣军饷，贿赂首辅夏言，严嵩更在世宗面前说两人夺回河套别有用意，世宗果然相信。
许赞以老病去职，张璧去世，世宗再度起用夏言，这时夏言知道严嵩的为人，处处小心防范，严嵩表面上对夏言谦恭，但怀恨在心，日后严嵩再凭借青词夺回世宗的信任。曾铣被杀，妻子流放两千里，夏言下狱，后来严嵩利用传言，使世宗“得知”夏言毁谤自己，夏言被斩首，夏言的亲信或贬或罚，严嵩重新出任内阁首辅，从此擅专朝政。
世宗崇道斋醮追求长生来说，严嵩为了媚上，全力以赴地去做，不管花多大的人力、财力、物力，都在所不惜。其中单是营建，斋宫秘殿并时而兴，工场二三十处，役匠数万人，军称之，岁费二三百。经费不敷，乃令臣民献助，献助不已，复行开纳，劳民伤财，视武宗过之。当时，明王朝的太仓岁入只有二百万两，而斋宫秘殿等的营建，岁费竟至二三百万，这是一个多么惊人的数字，对此，严嵩实难辞其咎。
要斋醮祷祀，就要撰写青词，严嵩因善写青词而得宠。自他担任首辅后，他经常在世宗左右，醮祀青词，非嵩无当帝意者，为了撰写好青词，他倾注了很大的精力，有时废寝忘食，甚至在庚戌之变时，当俺答兵包围了北京，并在城郊大肆杀掠的重要时刻，竟不顾国家安危和百姓死活，还在专心致志地大写青词。特别当左谕德赵贞吉提出抗敌之策，在奉敕谕军之前去谒见严嵩时，嵩竟以撰青词辞不见可见在严嵩的心目中，青词的位置远在家与百姓之上，难怪人们嘲讽他是“青词宰相”了。
夏言死，严嵩与仇鸾的矛盾开始激化，仇鸾曾被曾铣弹劾，逮捕下狱，在狱中与严嵩约为父子，请严嵩子严世蕃为他起草弹劾曾铣的奏疏。曾铣被杀，仇鸾有宠，不甘心为严嵩掣肘，他上密疏，揭发严嵩与严世蕃所行事，引起世宗的重视。严嵩受到冷淡，大臣入值，他有四次不曾被宣召，当随同其他阁臣入西苑时，也被卫士拦阻。他回到宅中，与严世蕃相对而泣，所幸仇鸾不久